Рак желудка. Интраперитонеальная химиотерапия в сочетании с гипертермией (ИХГП)

Последние два десятилетия при хирургическом лечении рака желудка большое распространение получила расширенная лимфодиссекция, благодаря которой удалось увеличить продолжительность жизни больных. Наряду с этим продолжаются попытки улучшить отдаленные результаты с помощью адъювантной и неоадъювантной системной полихимиотерапии. Перспективность этих методов сомнений не вызывает, однако они направлены в основном на профилактику гематогенного и лимфогенного метастазирования рака желудка. Вместе с тем имплантационный путь метастазирования рака желудка приводит к канцероматозу брюшины у 30–40% оперированных и является одной из ведущих причин смерти этих больных. Риск имплантационного метастазирования резко возрастает при инфильтрации опухолью серозной оболочки желудка, а выход опухоли за пределы желудочной стенки наблюдается у 30–60% оперированных. Как показал многофакторный анализ, проведенный Ohno S. с соавт., среди 1337 больных, оперированных по поводу рака желудка, независимыми факторами риска для перитонеального рецидива заболевания являются недифференцированный тип опухоли и прорастание серозной оболочки желудка. Из 179 пациентов с опухолями недифференцированного строения, прорастающими серозную оболочку желудка, 71 умер от канцероматоза брюшины, в то время как 24 имели гематогенные метастазы, и 15-местный рецидив опухоли.

Как известно, оперативное вмешательство также способствует «обсеменению» брюшной полости. Это относится и к хирургическим вмешательствам, включающим нерадикальную расширенную лимфодиссекцию. Вместе с током лимфы из пересеченных лимфатических путей опухолевые клетки из оставшихся метастазов могут попадать в свободную брюшную полость. Тем самым нерадикальная лимфодиссекция может способствовать диссеминации опухолевых клеток по брюшине.

По мнению Y.Yonemura, неудовлетворительные результаты лечения канцероматоза брюшины обусловлены плохим проникновением противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии из-за наличия гематоперитонеального барьера.

В последние 15 лет возрос интерес к изучению эффективности внутрибрюшинного введения противоопухолевых препаратов при раке желудка, как способа профилактики и лечения канцероматоза брюшины. При этом используются различные комбинации митомицина, 5фторурацила, цисплатина, вепезида. В многочисленных публикациях рассматриваются различные вопросы, связанные с применением нового метода: дозы и сроки введения химиопрепаратов, их фармакокинетика как в асцитической жидкости, так и в плазме. Исследуются не только пригодные для внутриполостного введения химиопрепараты, но и растворы для их разведения.

Интраперитонеальная химиотерапия (ИПХ) имеет своей целью воздействие на макро и микроскопические имплантационные метастазы, на свободные опухолевые клетки в перитонеальной жидкости. Наличие свободных опухолевых клеток в смывах из брюшной полости признак латентной перитонеальной диссеминации. Поэтому дополнительная внутрибрюшинная химиотерапия показана не только при паллиативных операциях с оставлением метастазов на брюшине, но и при цитологическом выявлении опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости. Ряд авторов расширяют показания, считая необходимым применять ее при эндофитных формах рака желудка и во всех случаях прорастания опухолью серозной оболочки желудка.

На сегодняшний день существует множество методик и режимов интраперитонеального введения препаратов. Условно ИПХ можно разделить на интраоперационную и послеоперационную, хотя некоторые авторы начинают введение препаратов в процессе хирургического вмешательства в сочетании с гипертермией или без нее и продолжают интраперитонеальное введение препаратов в раннем послеоперационном периоде. Интраоперационная химиотерапия первоначально применялась в виде однократного введения химиопрепарата в брюшную полость на завершающем этапе операции, затем внутрибрюшинное введение препаратов стали применять в послеоперационом периоде в виде многодневных курсов. Для более длительного и равномерного поступления химиопрепаратов в брюшную полость созданы специальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов, обеспечивающих их пролонгированное действие. С этой же целью разработаны специальные резервуары, из которых препарат через катетер в течение длительного времени поступает в брюшную полость. В последние годы основные надежды возлагаются на сочетание ИПХ с гипертермической перфузией.

ИПХ в сочетании с гипертермией (ИХГП)

Основанием для сочетания ИПХ с гипертермией являются цитотоксический эффект гипертермии, повышение проникающей способности химиопрепаратов в ткани. Хотя рядом автором самостоятельный противоопухолевый эффект повышенной температуры отрицается, усиление цитотоксического эффекта химиопрепаратов на фоне гипертермии считается доказанным. В частности, Y.Yonemura в рандомизированном исследовании показал достоверное улучшение отдаленных результатов хирургического лечения после профилактической интраперитонеальной гипертермической перфузии с использованием митомицина С и цисплатина по сравнению с интраперитонеальным введением тех же препаратов в тех же дозах, но без гипертермии. Методики интраперитонеальной химиогипертермической перфузии (ИХГП) достаточно многочисленны и различаются по продолжительности процедуры, набору химиопрепаратов, способу анестезии и методу предупреждения общего перегревания организма. В зависимости от того, на закрытой или открытой брюшной полости проводится гипертермическая перфузия, ее можно разделить на два основных метода: закрытый и открытый.

P.H.Sugarbaker считает, что гипертермическая интраоперационная ИПХ с использованием ручного распределения нагретого раствора по всей поверхности брюшины должна рассматриваться, как стандартная методика лечения у больных раком желудка III стадии, а при возможности выполнения паллиативной гастрэктомии и у больных IV стадии. Интраоперационная химиотерапия предпочтительнее послеоперационной, поскольку адгезивный процесс уже в раннем послеоперационном периоде может препятствовать орошению всех отделов брюшной полости и ложа желудка.

Лечебная ИХГП

T.Fujimura с соавт. для оценки эффекта лечебной ИХГП прибегли к повторной лапаротомии с ревизией брюшной полости. У 31 больного первичным или рецидивным раком желудка с канцероматозом брюшины на завершающем этапе циторедуктивной или пробной операции была проведена ИХГП с использованием цисплатина и митомицина С. Авторы применили так называемый экспандер брюшной полости специальный ранорасширитель в виде цилиндра, позволяющий увеличить объем брюшной полости для лучшего омывания всей поверхности висцеральной и париетальной брюшины. Нагретый перфузат, состоящий из 10 литров физиологического раствора, 200 мг/м2 цисплатина, 20 мг/м2 митомицина, с помощью насоса циркулировал в брюшной полости в течение 40–60 мин. При этом хирург рукой способствовал лучшему поступлению раствора между петлями кишок. Температура раствора на входе в брюшную полость составляла 52–54°С, на выходе 42оС. Через несколько месяцев (от 2 до 11) у 12 из 31 больного выполнена повторная лапаротомия, при которой полное отсутствие опухоли как макроскопически, так и гистологически выявлено в 4 случаях, частичный эффект в виде уменьшения опухоли более чем на 50% в 1, отсутствие эффекта в 3, прогрессирование опухоли в 4 случаях. 2-летняя выживаемость среди больных с полным и частичным эффектом составила 50%.

Fujimoto S. с соавт. представили результаты цитологической и гистологической оценки эффективности ИХГП с использованием митомицина С. У 15 больных раком желудка с канцероматозом брюшины или раковым асцитом комбинированное хирургическое вмешательство дополнялось ИХГП. У всех 15 больных до лечения в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости обнаружены опухолевые клетки в большом количестве. После удаления желудка и химиогипертермической перфузии закрытым способом все опухолевые клетки в асцитической жидкости исчезли, однако при гистологическом исследовании брюшины в 6 из 9 случаев в глубоких субперитонеальных слоях были обнаружены фокусы жизнеспособных раковых клеток. Авторы полагают, что изза недостаточного поступления химиопрепаратов и тепла в субперитонеальные слои ИХГП полностью разрушает раковые клетки только в асцитической жидкости и поверхностных слоях брюшины. Вместе с тем, по данным авторов, из 3 больных с выраженным лечебным патоморфозом 2 живы в течение 41 и 34 месяцев без признаков рецидива, а из 6 больных с оставшимися метастазами 1 жив в течение 42 месяцев, 3 умерли от прогрессирования в сроки 18, 30, 49 месяцев.

Важное значение при проведении ИХГП отводится температуре раствора в брюшной полости. Так, K.Katayama с соавт. [10] считают, что существенное улучшить результаты можно, если перфузат нагрет более чем до 43°С. После использования открытого метода ИХГП препаратами митомицин + цисплатин в сочетании с паллиативной резекцией желудка у больных с канцероматозом брюшины 1годичная выживаемость составила 60% среди тех, у кого температуру раствора в брюшной полости удавалось поддерживать выше 43°С дольше 20 мин., а при более низком уровне гипертермии лишь 10%. 4летняя выживаемость в первой группе была 22%, в то время как во второй группе ни один больной не пережил 2 лет.

Профилактическая ИХГП

S.Koga с соавт. сообщили результаты двух исследований эффективности профилактической ИХГП закрытым способом с использованием митомицина С у больных раком желудка, инфильтрирующим серозную оболочку. В первом применялся исторический контроль, второе исследование было рандомизированным. В исследовании с исторической контрольной группой (55 больных) 3-летняя выживаемость среди 38 больных, получивших профилактическую ИХГП после хирургического лечения, была значительно выше, чем при чисто хирургическом лечении (73,7% против 52,7%, р<0,04). В рандомизированном исследовании выживаемость также была лучше после ИХГП (26 больных), чем в контрольной группе (21 больной), однако различия статистически недостоверны (83,0% против 67,3%, р>0,05). Увеличения частоты послеоперационных осложнений после ИХГП авторы не отметили ни в одном из исследований.

K.Katayama с соавт. применяли ИХГП в качестве метода профилактики канцероматоза брюшины у больных раком желудка (3 и 4 тип роста опухоли по Borrmann), прорастающим серозную оболочку желудка. После удаления желудка и восстановления пищеварительной трубки в рану брюшной стенки устанавливался расширитель, с помощью которого объем брюшной полости увеличивался. Затем брюшная полость наполнялась нагретым раствором, содержащим митомицин С и цисплатин. Через трубки с помощью насоса осуществлялась циркуляция раствора через брюшную полость в течение 50 мин. Температура раствора в брюшной полости поддерживалась около 43оС за счет его нагревания в теплообменнике в процессе перфузии. Медиана выживаемости в группе больных, получивших указанное лечение, составила 42 месяца; в группе больных, у которых применялось только хирургическое лечение 20 мес.

Улучшения отдаленных результатов хирургического лечения распространенного рака желудка с помощью профилактической ИХГП добились также Fujimoto S. с соавт. В проведенном ими рандомизированном исследовании 71 больной раком желудка, прорастающим серозную оболочку, получил хирургическое лечение в комбинации с ИХГП. Контрольную группу составили 70 больных с аналогичной распространенностью опухоли, у которых применялось только хирургическое лечение. ИХГП выполнялась под общим наркозом с системной гипотермией (31°С). Температура перфузата на входе в брюшную полость была 44,5оС, на выходе 43,5оС. Продолжительность ИХГП 120 минут. 2х, 4х, 8-летняя выживаемость в первой группе составила 88, 76 и 62%, во второй — 77, 58 и 49%, соответственно (р=0,04). Отмечено также достоверное уменьшение частоты внутрибрюшного рецидива заболевания.

Осложнения ИПХ

Большинство авторов оценивают ИПХ, как достаточно безопасный метод, обладающий значительно меньшей гематологической токсичностью по сравнению с системной химиотерапией. Так, по данным C.H.Yoo [33], гематологическая токсичность 3-4 степени на протяжении многократных курсов послеоперационной ИПХ, включающей митомицин, цисплатин, 5фторурацил, проявилась анемией у 6,6% больных, лейкопенией у 13,2%, тромбоцитопенией у 15,3%. Специфическим действием послеоперационной ИПХ являются абдоминальные боли, встречающиеся почти в половине случаев. Их интенсивность во многом зависит от объема и скорости инфузии. В случае интраперитонеального применения препаратов платины рвота наблюдается у 40-50% больных, преходящая нефротоксичность у 20%. Необходимо помнить, что для предупреждения почечной недостаточности внутрибрюшному введению препаратов платины должна предшествовать внутривенная гипергидратация. По данным многих авторов, интраоперационная и ранняя послеоперационная ИПХ не приводят к повышению частоты несостоятельности швов анастомозов и других хирургических осложнений (абсцессов, спаечной кишечной непроходимости). Экспериментальное исследование на мышах также не выявило отрицательного влияния ИПХ на заживление межкишечных анастомозов.

Применение ИХГП требует более строгих мер профилактики осложнений, связанных с общей и местной гипертермией, поэтому ряд авторов проводят ИХГП под общей гипотермией. Важным последствием гипертермической перфузии является массивная потеря белка вместе с транссудатом из брюшной полости в ответ на ожог брюшины, что приводит к выраженной гипопротеинемии с возможными гемодинамическими нарушениями в послеоперационном периоде. Профилактика подобных осложнений заключается в своевременном вливании больших доз плазмы. Для уменьшения ожога брюшины используется также циметидин.

Заключение

Обзор литературы указывает на малую токсичность интраперитонеальной химиотерапии, возможность получить с ее помощью объективный эффект при канцероматозе брюшины у ряда больных. Во многих публикациях приводятся, хотя и немногочисленные, наблюдения сравнительно длительного выживания больных раком желудка с канцероматозом брюшины после лечения, компонентом которого являлась ИПХ в той или иной методике. Это позволяет считать вполне обоснованным включение ИПХ в общую схему противоопухолевого лечения рака желудка, сопровождающегося канцероматозом брюшины. Профилактическое значение метода оценивается в настоящее время неоднозначно, и дальнейшие рандомизированные исследования необходимы для изучения эффективности и разработки новых методик и режимов адъювантной интраперитонеальной химиотерапии.

Задать вопрос специалисту

: - . -